Когда Сэму было полгода, его мама Мэри была убита Демоном в детской комнате. Маленького Сэма спас старший брат Дин, выбежав с ним на улицу из горящего дома, в то время как их отец Джон пытался спасти Мэри.

Двадцать два года спустя Дин неожиданно появляется на пороге дома Сэма, сообщая ему, что их отец пропал во время своей последней охоты, и предлагает брату отправиться на поиски отца. Сэм неохотно соглашается помочь Дину, так как не желает связывать свою жизнь с борьбой со сверхъестественным. Однако тот же Демон убивает девушку Сэма, Джессику Мур, что вынуждает Сэма пуститься в дорогу с братом, чтобы найти их пропавшего отца и уничтожить Демона. По пути братья сталкиваются со сверхъестественными явлениями и сражаются с порождениями зла. Время от времени Джон Винчестер связывается с сыновьями, подкидывая им новую работу. Сэм и Дин сталкиваются с такими мистическими существами, как Женщина в белом, Вендиго, Кровавая Мэри, оборотни, вампиры и призраки. В это время Сэм обнаруживает в себе способности к предвидению и телекинезу.

В последнем эпизоде сезона Сэм пытается доставить Дина и отца в больницу на машине брата, но по вине Демона в машину Винчестеров на полном ходу врезается грузовик и сносит её с дороги.

В начале второго сезона Сэм принимает более активное участие в борьбе со сверхъестественным, так как считает, что именно этого хотел от них с Дином отец. Демон «имеет виды» на Сэма, однако его планы до сих пор неясны. Братья Винчестеры встречаются со знакомыми их отца — Эллен Харвелл, её дочерью Джо и компьютерным гением Эшем, которые помогают им в борьбе со злом. В эпизоде «Как сказал Саймон» выясняется, что на Сэма не действует способность Энди Галлахера управлять сознанием. Также Сэм обладает иммунитетом против «серного» демонического вируса в эпизоде «Кроатан».

Начиная с эпизода «Жертва», Сэм узнаёт, о чём отец рассказал Дину перед смертью: Демон хочет заставить Сэма перейти на его сторону и использовать его вместе с другими людьми, обладающими такими же способностями, как и у него в предстоящей войне. Отец также сказал Дину, что если ему не удастся спасти брата, то он должен будет убить его. Сэм убеждён, что он должен спасти столько людей, сколько сможет, чтобы изменить свою судьбу.

В эпизоде «Рождённый под дурным знаком» Сэм одержим тем же демоном, которым была одержима Мег в первом сезоне сериала. В эпизоде намекается, что это тот же самый демон, виновный в смерти мужа Эллен. Также становится ясно, что когда настанет момент, и Дину придётся убить Сэма, он не сможет этого сделать. В этой серии Сэм, одержимый демоном, убивает другого охотника.

В эпизоде «Что есть и чему никогда не бывать» джинн создаёт альтернативную реальность, в которой Сэм и Дин не так близки. Они никогда не охотились, Мэри жива, а Сэм собирается жениться на Джессике.

В первой части эпизода «Врата ада» Сэм попадает в ловушку Демона и оказывается в заброшенном городе где-то в Южной Дакоте с «другими», такими же, как он. Выясняется, что в жилах Сэма течёт кровь Демона, и что мать Сэма, к большому его удивлению, знала, кто такой Демон. Солдат по имени Джейк убивает Сэма, и тот умирает на руках у брата, который вместе с другим охотником Бобби приходит ему на выручку. Во второй части эпизода «Врата ада» Дин заключает сделку с демоном на перекрёстке, в результате которой он должен будет отправиться в ад через год в обмен на жизнь Сэма. Сэм не знает ничего о том, что произошло, пока он был мёртв, и фактически не подозревает о том, что он вообще умирал. Пытаясь помешать Джейку и желтоглазому Демону собрать армию, Сэм стреляет в Джейка, выпустив в него более десяти пуль. Это первый раз, когда Сэм убивает человека, не являющегося демоном, вампиром или оборотнем, и, кажется, совсем не раскаивается в этом. Демон спрашивает Дина, уверен ли тот, что Сэм, которого он вернул, остался прежним — утверждение, которое, возможно, будет более подробно рассмотрено в третьем сезоне. Сэм узнаёт, что он был убит, и обещает помочь Дину избежать условий сделки, заключённой с демоном.

Сэм использует хромированную Беретту M92F, заряженную серебряными пулями, а также ружьё, заряженное каменной солью, чтобы отгонять призраков.

Для поиска информации для охоты Сэм использует ноутбук модели Dell Precision M65. Из фильма не совсем ясно, принадлежит ли ноутбук Сэму, хотя в основном им пользуется именно он. Дело в том, что в первом эпизоде все вещи Сэма сгорели в пожаре. Во втором эпизоде «Вендиго» Дин упоминает о том, что он пропустил аудиозапись через звуковой редактор. Это свидетельствует, по крайней мере, о том, что он тоже имеет доступ к ноутбуку и, возможно, является его фактическим владельцем.

Способности

Сэм обладает способностями к телекинезу и предвидению, проявляющемуся в форме видений. Однако способность к телекинезу Сэм проявил лишь однажды в эпизоде «Ночной кошмар», в то время как видения у него бывают довольно часто.